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肝線維症の概要
肝線維症は、肝臓の健康な組織が瘢痕化し、そのためにうまく働けなくなることで起こります。これは、繰り返し、あるいは長期間にわたる傷や炎症によって、臓器に過剰な量の瘢痕組織が蓄積された場合に起こります。
線維症は肝臓の瘢痕化の最初の段階です。その後、肝臓のより多くの部分が瘢痕化すると、肝硬変と呼ばれるようになります。
肝臓の瘢痕はスペクトラム状に発生し、その程度はさまざまです。その中には、治療可能で可逆的なものもあります。しかし、薬や生活習慣の改善により、線維化を悪化させないようにすることができます。
ほとんどのタイプの慢性肝疾患は、最終的に線維化を引き起こします。
健康な肝細胞とは異なり、瘢痕組織の細胞は自己修復やその他の機能を発揮することができません。この結果、線維化は肝臓全体の機能を低下させ、臓器の再生能力を損なう可能性があります。
また、線維化による瘢痕組織は、肝臓内の血液の流れを妨げたり制限したりすることがあります。このため、健康な肝細胞が飢餓状態に陥り、最終的には死滅し、その過程でさらに瘢痕組織が形成される可能性があります。
治療には、感染症の除去、生活習慣の改善、特定の薬剤の服用が必要です。これにより、軽度から中等度の肝線維症のダメージを回復させることができる場合があります。
炎症が続くと、治療を受けなかったために、肝線維症がより深刻な肝臓の状態にまで発展することがあります。
肝線維症の段階
肝線維化の病期分類には、医師が肝臓の損傷の程度を判断するいくつかの異なる尺度があります。これは、血液検査、画像検査、顕微鏡でさらに調べる組織生検（組織検査）など、さまざまな方法で行われることがあります。
しかし、その前に、医師は、脂肪肝や肝炎などの慢性肝疾患の基礎疾患を診断する必要があります。これにより、線維化につながる炎症の根本的な原因を特定し、病期分類と治療プロセスをより適切に導くことができます。
線維化の病期分類は、肝臓がどの程度損傷しているかを医師と一緒に理解するのに役立ちますが、特定の病期分類にこだわるよりも、根本的な原因を特定することがより重要であることに留意することが重要です。
肝生検と組織検査を行った場合、医師はMETAVIRスコアリングシステムに基づいて肝線維化をステージ化することができます。
これは、炎症（活動性）と損傷（線維化）の2つの要素に基づいて「スコア」を割り当てるものです。スコアが低いほど炎症と損傷が少ないことを示し、スコアが高いほど炎症が多いことを意味します。
活動性のグレードは、A0からA3まであります。
- A0：活動性なし
- A1：マイルドな活動
- A2：中程度の活動
- A3：シビアな活動
線維化ステージは、F0からF4まであります。
- F0：線維化なし
- F1: 隔壁を伴わない門脈線維症
- F2：隔壁が少ない門脈線維症
- F3：肝硬変を伴わない多数の隔壁を有するもの
- F4：肝硬変
したがって、最も重症な病型の人は、METAVIRスコアがA3、F4となる可能性があります。
組織学に基づく別のスコアリングシステムとして、Batts and Ludwigがあり、線維化をグレード1からグレード4までのスケールで評価し、グレード4が最も重度である。
また、国際肝臓学会（IASL）は、組織学的なスコアリングシステムとして、以下の4つのカテゴリーを設けています。
- 最小限の慢性肝炎
- 軽度の慢性肝炎
- 中等度の慢性肝炎
- 重篤な慢性肝炎
線維化の病期分類は、肝生検や組織検査以外の他の検査に基づくこともあります。例えば、医師は血液中の線維化4（Fib4）を測定する血液検査で肝線維化を確認することがあります。
Fib4のスコアが1.3未満であれば低リスクと考えられ、3.25以上であれば肝線維化の高リスクであることを意味する場合があります。
線維化の病期は、画像検査で確認することができます。画像検査では、肝臓の大きさや形、余分な脂肪、しこり、縮みなどを調べます。
可能な画像検査の手法は以下の通りです。
- 腹部超音波検査
- 超音波検査またはMRI検査と組み合わせて行うエラストグラフィーの場合
- 腹部のコンピュータ断層撮影（CT）スキャン）
- 磁気共鳴画像（MRI）検査
肝線維症の徴候と症状について
線維症の患者さんは、通常、自分が病気であることを自覚していません。これは、明らかな症状を引き起こすことがほとんどないためです。
しかし、肝臓の中では、線維化が起こります。
- 血液の浄化、エネルギーの貯蔵、感染症の除去など、機能全般を低下させる。
- 臓器の再生能力を制限する。
- 臓器内の血流が制限される。
通常、線維化が進行して肝硬変になると、症状が出始めます。これらの初期症状は様々ですが、初期の肝硬変の最も一般的な指標には以下のようなものがあります。
- 食欲不振
- 右上腹部の不快感や軽い痛み
- 脱力感
- 吐き気
- 原因不明の体重減少
- 嘔吐（おうと）
- 原因不明の疲労感
以下は、より進行した肝硬変の一般的な兆候です。
- 腹水、または体液の蓄積による腹部膨満感
- あざができやすい、出血しやすい
- 尿が濃くなる
- 下腿、足首、または足の浮腫みまたは体液貯留
- 薬やその副作用に対する感受性の高まり
- 皮膚や目が黄色くなる黄疸（おうだん）
- 記憶力、集中力、睡眠など、特定の認知機能に問題がある
- 皮膚のかゆみが強い
肝線維症の原因
肝線維症は、人が肝臓に傷や炎症を起こした後に起こります。肝臓の細胞は創傷治癒を促します。この創傷治癒の過程で、コラーゲンや糖タンパク質などの過剰なタンパク質が肝臓に蓄積されます。
やがて、何度も修復を繰り返した後、肝細胞（肝細胞として知られています）はもはや自己修復ができなくなります。過剰なタンパク質は、瘢痕組織や線維症を形成します。
線維化を引き起こす可能性のある肝臓の病気にはいくつかの種類があります。これらには以下のものがあります。
- 自己免疫性肝炎
- アルコール性肝障害
- 胆道閉塞症
- 鉄の過負荷
- 非アルコール性脂肪肝（NAFL）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）
- ウイルス性B型肝炎、C型肝炎
肝線維化の原因として最も多いのは非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）であり、2番目は長期の飲酒過多によるアルコール性肝疾患である。
肝線維症の診断
医師はまず、あなたの病歴や症状についてお聞きします。また、身体検査も行われます。
肝線維症を診断するために、医師は肝機能を評価するための血液検査を行うことがあります。これには、肝臓に脂肪がある場合に高くなる可能性のある肝酵素ALTとASTの値を評価する検査が含まれます。
腹部超音波検査
この検査は、音波で画像を生成し、肝臓の大きさや形、肝臓を流れる血流を評価するものです。超音波画像では、脂肪肝は正常な肝臓より明るく見え、肝硬変（線維化が進んだ状態）はゴツゴツと縮んだように見えます。
CTスキャン
コンピュータ断層撮影（CT） 腹部と骨盤のスキャンで、特殊なX線装置と高度なコンピュータを組み合わせて、体内の複数の画像や写真を生成します。CTでは、脂肪肝は正常な肝臓より黒っぽく見えます。肝硬変の場合は、しこりがあり、縮んでいるように見えます。
肝生検
従来、医師は肝線維化を調べるには肝生検を行うことが「ゴールドスタンダード」だと考えていました。これは外科的な処置で、医師が組織を採取するものです。病理学者と呼ばれる専門家が、その組織に瘢痕や線維化があるかどうかを調べます。
MRI検査
磁気共鳴画像法（MRI）は、磁場と電波を利用して肝臓の詳細な画像を作成するものです。MRIは脂肪症の画像検査として最も感度が高く、軽度の脂肪症でも高い精度が得られます。特殊な技術を用いると、MRIは肝臓の脂肪の割合を計算することができます。肝臓の脂肪が5～6％以上あると異常と判断されます。
過渡エラストグラフィ
もう一つの選択肢は、トランジェント・エラストグラフィと呼ばれる画像検査です。これは、肝臓がどの程度硬いかを測定する検査です。肝線維症になると、瘢痕化した細胞によって肝臓が硬くなります。
この検査では、低周波の音波を使って、肝組織がどれだけ硬いかを測定します。ただし、肝組織が硬く見えても、生検で肝臓の瘢痕化が見られないという偽陽性が出る可能性があります。
超音波検査
超音波エラストグラフィーは、肝臓の線維化を検査するための特殊な超音波検査法です。超音波による肝臓の動きを肝臓の中央部で測定し、肝臓の硬さ（弾力性）を算出します。線維化した肝臓は正常な肝臓に比べ、硬く、大きく動きます。
非外科的検査
しかし、医師は手術を必要としない他の検査で、肝線維化の可能性を判断することができるようになりました。
例えば、血清ヒアルロン酸、マトリックスメタロプロテアーゼ-1（MMP）、マトリックスメタロプロテアーゼ-1の組織阻害剤（TIMP-1）などがあります。
また、アミノトランスフェラーゼ対血小板比（APRI）や、FibroSUREと呼ばれる血液検査など、計算が必要な検査を行うこともあります。この検査では、肝機能の6種類のマーカーを測定し、それらをアルゴリズムに組み込んでからスコアを割り出します。
しかし、これらの検査で医師が肝線維化のステージを判断することは通常できません。
理想を言えば、医師は肝線維症の方が治療可能な早い段階で診断することです。しかし、肝線維症の初期には症状が出ないことが多いため、医師が早期に診断することは通常ありません。
肝線維症の治療
肝線維症を治療する最善の方法は、根本的な原因に対処することです。肝線維症の治療方法は、通常、線維化の根本的な原因によって異なります。医師は、肝臓病の影響を軽減するために、可能であれば、基礎疾患を治療します。
初期から中等度の肝線維症の原因をうまく治療することで、線維化が引き起こした損傷のすべてではないにしても、そのほとんどを回復させることができます。
ほぼすべての慢性肝疾患は、肝臓に持続的な炎症を引き起こすため、最終的に線維化を引き起こします。この炎症は、繊維状の瘢痕組織の形成につながる可能性があります。
例えば、アルコールを過剰に摂取した場合、医師は飲酒を止めるための治療プログラムを勧めることがあります。NAFLDの場合、医師は減量のための食生活の改善や、血糖値のコントロールを改善するための薬の服用を勧めることがあります。
運動をして体重を減らすことも、病気の進行を抑えるのに役立つかもしれません。
肝線維症の特定の原因に対する治療法には、以下のものがあります。
- アルコール性肝疾患：禁酒する
- 自己免疫性肝炎の 免疫抑制療法
- 慢性肝疾患の方 ベナゼプリル、リシノプリル、ラミプリルなどのACE阻害剤
- C型肝炎ウイルス。エプクスタ、ハーボニー、メイブレットなどの直接作用型抗ウイルス剤
- 非アルコール性脂肪肝炎。PPAR-αアゴニスト
また、医師は、永久的な肝臓の傷跡（肝硬変）の可能性を減らすのに役立つ可能性のある抗皮膚炎薬を推奨することがあります。薬剤によって、抗線維化薬は以下のように分類されます。
- 抗炎症薬。例：ベラペクチン、セニクリビロク、リラグルチドなど
- 肝星細胞（HSC）阻害剤：HSCを活性化し、線維化に寄与すると考えられる様々なサイトカインを標的とする薬剤
- 肝細胞アポトーシス阻害剤：エムリカサン、ペントキシフィリン、セロンセルチブなどがあります
- 酸化ストレス抑制剤：フェルラ酸メチル、ロサルタンなどが考えられます
肝線維化が進行し、肝臓に大きな傷がつき、正常に働かなくなった場合、患者さんは肝移植を受けるしか決定的な治療法がないことが多いです。
肝線維症の合併症
肝線維症の最も重大な合併症は、肝硬変、つまり肝臓に深刻な瘢痕ができ、患者さんが病気になるほどのダメージを受けることになります。通常、肝硬変は1～20年という長い時間をかけて発症します。
肝臓は、血液中の有害物質をろ過したり、体にとって重要な働きをするため、個人が生きていくためには肝臓が必要です。
最終的に、患者さんの線維化が進み、肝硬変や肝不全になると、以下のような合併症が起こる可能性があります。
- 腹水（腹部に重度の水分が溜まること）
- 肝性脳症（老廃物の蓄積で混乱が起こる）
- ヘパトールナルシンドローム
- 門脈圧亢進症
- 静脈瘤出血
肝線維症の予後について
肝硬変は、世界的に見ても死因の上位に位置する疾患です。そのため、肝硬変に進行する前に、できるだけ早期に肝線維症の診断と治療を受けることが重要です。
肝線維症は常に症状が出るわけではないので、これは難しいことです。医師は、線維症の診断や治療法を提案する際に、太り過ぎや多量の飲酒など、その人の危険因子を考慮しなければならないこともあります。
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